Das PS-Stipendium 2018/2019

Unsere Fachjury hat das Projekt „Entschlüsselung der Funktion des Kernrezeptors NR4A1 auf immunmoduliernde Rezeptoren von Lymphomen“ von Alexander Deutsch zum Siegerprojekt für das Studienjahr 2018/2019 erklärt.

Alexander Deutsch ist Gewinner des PS-Stipendiums

Entschlüsselung der Funktion des Kernrezeptors NR4A1 auf immunmoduliernde Rezeptoren von Lymphomen

Projektinformationen:
Forschungsergebnisse der letzten Jahrzehnte haben immer deutlicher gezeigt, dass in unterschiedlichen Krebsarten Mechanismen aktiv sind, die die Immunzellen in ihrer tumorlytischen Funktion unterdrücken (=immunsupprimierend) und somit wesentlich zur Krebsentstehung beitragen.

CTLA-4 und PD1 – Rezeptorproteine auf der Oberfläche von T-Zellen (weiße Blutzellen) – können in diesem Zusammenhang eine wichtige Rolle spielen. Diese beiden Rezeptoren interagieren mit spezifischen Eiweißmolekülen (=Liganden) und sorgen dafür, dass die T-Zelle gebremst wird und dient physiologisch der natürlichen Regulierung des Immunsystems und es verhindert den Angriff von körpereigenen, gesunden Zellen. Tumorzellen sind in der Lage Liganden auszubilden, die über diese Rezeptoren das Immunsystem hemmen und die tumorlytische Funktion der Immunzellen bremst. In der Immuntherapie werden künstlich hergestellte Antikörper verwendet, um die Rezeptoren der T-Zelle zu blockieren. In der Krebstherapie wird dadurch verhindert, dass Liganden vom Tumor am Rezeptor anbinden. Es wird somit der Signalweg unterbunden, die T-Zelle wird aktiviert und die tumorlytische Funktion der Immunzellen wird reaktiviert. Krebswachstum konnte durch diesen Mechanismus massiv gehemmt werden. Der immunsupprimierendene Mechanismus, der von den Krebszellen gesteuert wird, ist bis dato noch nicht geklärt und es wurden noch keine Biomarker identifiziert, die ein Ansprechen von KrebspatientInnen auf eine Immuntherapie vorhersagen. Aufgrund des limitierten Wissens wird nach dem Trial-and-Error-Prinzip ermittelt, ob eine Immuntherapie für den Krebspatienten/die Krebspatientin geeignet ist. Die richtige Krebstherapie kann erst nach geraumer Zeit bestimmt werden und bedeutet für die Patienten eine starke Einschränkung der Lebensqualität bei unsicheren Erfolgsaussichten.

Lymphknoten Untersuchung

Die bisher durchgeführten Studien unserer Arbeitsgruppe zeigten eine stark verminderte bis fehlende Aktivität eines Transkriptionsfaktors namens NR4A1 in aggressiven Lymphomen (=Lymphomdrüsenkrebs) – eine der häufigsten Tumorerkrankung Österreichs mit steigender Inzidenz. Diese Verminderung ist mit einem aggressiveren Verlauf und somit mit einer deutlich schlechteren Prognose assoziiert. Transkriptionsfaktoren sind DNA bindende Eiweißstoffe, die komplexe genetische Programme regulieren. Unsere funktionelle Charakterisierung in einem transgenen Mauslymphommodell zeigte, dass der Verlust von Nr4a1 die Myc-induzierte Lymphomentstehung signifikant beschleunigt und mit einer stärkeren Expression von CTLA-4 und PD1 und ihren Liganden assoziiert ist. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass immunkompetente Mäuse durch die Transplantation von Lymphomzellen mit einem Nr4a1-Verlust schneller Lymphome entwickeln und eine verstärkte Expression von CTLA-4 und PD1 und deren Liganden aufweisen als jene, die eine Transplantation von Lymphomzellen ohne Nr4a1-Verlust erhalten haben. In immuninkommpetenten Mäuse konnten wir durch den Nr4a1-Verlust keine Beeinträchtigung in der Lymphomentwicklung feststellen. Dies legt den Schluss nahe, dass NR4A1 wesentlich an der Regulation des immunsupprimierenden Mechanismus beteiligt ist, der womöglich die Entstehung und den Verlauf von aggressiven Lymphomen massivst beeinflusst. Im geplanten Experiment soll einerseits durch eine umfassende Analyse des Immunzellinfiltrats in Mauslymphomen mit und ohne Nr4a1-Verlust und andererseits durch Transplantationen von Lymphomzellen mit und ohne Nr4a1-Verlust gefolgt von Immunzelltransfer mit CTLA-4 bzw. PD1-Verlust geklärt werden, in wie weit Nr4a1 diese immunsupprimierende Achse reguliert und wir wollen herausfinden wie die Immunantwort, die gegen das Lymphom gerichtet ist, gebremst wird. Diese Experimente werden zeigen, ob NR4A1 als möglicher Biomarker für die Wahl von Immuntherapien in aggressiven Lymphomen dienen kann bzw. man diesen Transkriptionsfaktor als Target verwenden kann, um die Immunantwort zu modulieren.


Alexander Deutsch
Priv. Doz. Mag. Dr. Alexander Deutsch

ist 1979 geboren und ist seit 2004 ein aktives Mitglied der Lymphomforschungsgruppe der Klinischen Abteilung für Hämatologie der Medizinischen Universität Graz unter der Leitung von Univ. Prof. Dr. Peter Neumeister. Seit 2009 leitet er das molekularbiologische Labor dieser Forschungsgruppe.

Alexander Deutsch beschäftigt sich mit den molekularen Mechanismen, die zur Entstehung von Lymphomen beitragen. Sein momentanes Hauptforschungsgebiet sind Transkriptionsfaktoren, sogenannte nukleäre Rezeptoren namens NR4A1 und NR4A3, und deren Rolle in der Entstehung von aggressiven Lymphomen.