Förderprojekt „Knochen und Fertilität“

Knochen und Fertilität – Knochenhormone für die Steuerung der Fruchtbarkeit?

Dieses Forschungsprojekt von Matthias Ulbing wird von MEFOgraz unterstützt.

Projektinformationen:

Lange Zeit wurde dem Skelett ausschließlich eine Funktion als Halte- und Stützapparat, später auch als Ort für Blutbildung und Mineralstoffwechsel zugeschrieben. Neueste Forschungsergebnisse zeigen jedoch, dass der Knochen zusätzlich als eine wichtige „Hormondrüse“ gesehen werden kann. Energie- und Zuckerstoffwechsel, aber auch die Sexualhormone und damit die Fertilität werden davon beeinflusst.

Auswirkungen von Hormonänderungen am Knochen wie etwa in der Menopause bei Frauen oder in der Andropause bei Männern mit dem Risiko für Osteoporose und Knochenbrüche sind schon länger bekannt. Umgekehrt zeigen neue Studien an Mäusen, dass Hormone aus dem Knochen u.a. die männliche Testosteronbildung steuern können.

Osteocalcin (OC), ein Peptidhormon, das in den Osteoblasten (den knochenbildenden Zellen) im Skelett gebildet wird und bisher als Biomarker des Knochenaufbaus bekannt war, scheint nach neuen Erkenntnissen eine Rolle bei der Insulinausschüttung und der männlichen Fertilität zu spielen.
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Ob diese Funktion auch im weiblichen Organismus und in Nebennierenzellen wirksam ist, und vor allem, welche molekularen Mechanismen hinter diesen Veränderungen stehen, ist bisher unbekannt.
Steroidhormone wie Androgene und Östrogene werden vorwiegend in den männlichen und weiblichen Gonaden und den Nebennieren produziert, teils auch in peripheren Geweben wie dem Fettgewebe und dem Gehirn. Steroidhormone sind nicht nur im Lipid-, Kohlenhydrat- und Protein-Stoffwechsel beteiligt, sondern übernehmen auch wichtige Funktionen des Immunsystems (wie etwa Glucocorticoide). Sie sind auch in die Regulation des Mineralstoffwechsels, den Wasser- und Salz-Haushalt und den Blutdruck (wie etwa Mineralcorticoide) involviert. Nicht zuletzt nehmen sie eine bedeutende Rolle in der weiblichen und männlichen Fruchtbarkeit und Fortpflanzung ein.
Osteocalcin tritt im Körper in verschiedenen biochemischen Formen auf, etwa in „carboxylierter“ und „uncarboxylierter“ Form und dürfte dabei unterschiedliche Wirkungen im Knochenstoffwechsel und der Fertilität haben, wie aus Tierversuchen bekannt ist.
Unser Ziel ist es, die molekularen Mechanismen dieser unterschiedlichen Formen des Osteocalcins hinsichtlich des Hormonstoffwechsels, speziell bezogen auf die Steroidhormonproduktion in menschlichen Zellen von Eierstöcken, Hoden und Nebennieren zu untersuchen.
In den geplanten Experimenten soll in unseren Zellkulturmodellen nach Zugabe von Osteocalcin die Feinregulation der genetischen Expression über eine Transkriptom-Expressionsanalyse (eine Untersuchung der an- und abgeschalteten Gene) mit neuen Sequenziertechniken (NGS, next generation sequencing) und das microRNA-Profil als Teil der epigenetischen Regulation erhoben werden.

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Abbildung: Hodenzellen in Kultur

MicroRNAs (miRNAs) sind kleine Kernsäuren (Ribonukleinsäuren, RNA). Sie zählen zu einer großen Familie von „post-transkriptionellen Regulatoren der Genexpression“ mit einer Länge von nur etwa 22 Nukleotiden (RNA-Basenpaaren). Post-transkriptionelle Regulation bedeutet Veränderungen in der Eiweißbildung NACH dem Ablesen der Aminosäurensequenz aus den zugrundeliegenden Genen in der DNA durch die Messenger-RNAs (mRNA). Viele der zellulären Prozesse im menschlichen Organismus sind unter der Kontrolle von miRNAs. Man nimmt an, dass sie über 50% aller Protein-codierenden Gene regulieren. Bis jetzt ist bekannt, dass das humane Genom für über 1000 miRNAs kodiert, wobei derzeit jährlich neue miRNAs entdeckt werden. Eine einzige miRNA hat die Fähigkeit, über 100 mRNAs und damit eine spezielle Differenzierung der neugebildeten Körper-Eiweiße zu regulieren.
Da es nach neuesten Erkenntnissen spezifische Expressionsmuster von miRNAs bei den unterschiedlichsten Erkrankungen gibt, scheinen miRNAs wichtige Biomarker in der Diagnostik dieser Erkrankungen zu sein. Daten zu miRNA-Expressionen in Bezug auf die Regulierung des Steroidstoffwechsels gibt es bislang erst aus Nagetiermodellen, weltweit ist dies am Menschen noch nicht erforscht.
Wir vermuten, dass miRNAs in der Regulierung von Hormonen bei Frauen und Männern eine wichtige Rolle spielen und in Zukunft als Biomarker im Bereich der männlichen und weiblichen Fertilität zur Verfügung stehen könnten.
Dabei wird erstmals ein humanbasiertes Zellkulturmodell steroidproduzierender primärer Zellen im Gegensatz zu den bisher üblichen Tierversuchen für diagnostische Entwicklungen, die Testung von Medikamenten und Umweltgiften, aber auch als Ausgangsbasis für neue Behandlungsmethoden als Weltneuheit an der Medizinischen Universität Graz weiterentwickelt.


Matthias Ulbing
Matthias Ulbing

wurde 1986 in Villach geboren und absolvierte seine Schulausbildung in Vassach und am Perau Gymnasium – BG/BRG Villach (Matura mit Auszeichnung). Nach dem Zivildienst beim Roten Kreuz Villach als Rettungssanitäter begann er im Oktober 2005an der Karl Franzens Universität Graz zu studieren. Das Studium der molekularen Mikrobiologie schloss er mit dem Bachelor of Science zum Thema „Apoptose und Krebs – Therapie über TRAIL, Apoptin und Survivin“ ab.

Während des Masterstudiums für molekulare Mikrobiologie an der KF Uni Graz hatte er die Möglichkeit, bei einem Projekt an der Paracelsus-Universität Salzburg im Fachbreich für Molekulare Biologie im Forschungsfeld für molekulare Immunologie mitzuarbeiten. Seine Masterarbeit absolvierte er auf der KF Uni Graz in Forschungsbereich für Infektionsbiologie und arbeitete dabei an Genexpression und Proteinregulation von Vibro cholerae. Das Masterstudium schloss er mit Auszeichnung im Juni 2012 ab. Im Oktober desselben Jahres wurde er im PhD Programm „Molekular Fundamentals of inflammation“ (DK-MOLIN) aufgenommen, in der Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel der Universitätsklinik für Innere Medizin der Medizinischen Universität Graz. Sein Projekt umfasst epigenetische Biomarker bei kardiovaskulären und ossären Erkrankungen, im speziellen bei chronischer Nierenerkrankung mit der Untersuchung der microRNA-Regulation bei Kalzifizierungsvorgängen in Knochen und Gefäßen.