Förderprojekt „Fasten-induzierte p53 Aktivierung als Unterstützung zur Chemotherapie bei Leberkrebs“

Dieses Forschungsprojekt von Andreas Prokesch wird von MEFOgraz unterstützt.

Projektinformationen:

Das Leberzellkarzinom ist weltweit die dritt-tödlichste Krebserkrankung. Die häufigsten Risikofaktoren sind Stoffwechselerkrankungen (wie z.B. Fettleber), Vergiftung (Aflatoxin, Alkohol), und Infektion mit dem Hepatitis Virus. Die chemotherapeutische Behandlung wird erst im Spätstadium der Krankheit eingesetzt und bewirkt, im Vergleich zu anderen Krebsarten, nur eine minimale Lebensverlängerung von wenigen Monaten. Es besteht also die Notwendigkeit neue Therapieansätze zu entwickeln, welche die Wirkung der Chemotherapie unterstützen und verstärken. Basierend auf den speziellen energetischen Bedürfnissen von Krebszellen ist es plausibel mittels Ernährungsregimes in die Krebsentstehung einzugreifen. In diesem Zusammenhang wurde vermehrt gezeigt, dass regelmäßiges, intermittierendes Fasten in verschiedenen Krebsarten eine, die Chemotherapie unterstützende, Wirkung hat. Dies ergibt sich durch eine Fasten-induzierte Sensitivierung von Krebszellen gegenüber der Chemotherapie, während normale Zellen durch Nahrungsentzug vor der Wirkung des Chemotherapeutikums geschützt werden. Dieser Effekt wird differentielle Stressresistenz genannt. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind weitgehend ungeklärt.



In unseren bisherigen Studien konnten wir zeigen, dass das p53 Protein (als Tumor-Suppressor bekannt) durch das Fasten in der Mausleber und in kultivierten humanen Leberzellen stabilisiert und aktiviert wird. Diese Aktivierung reguliert den Aminosäuren- und Glukose-Haushalt während des Nahrungsentzuges. In Zelllinien, welche vom Leberzellkarzinom hergeleitet wurden, findet ebenso eine p53 Stabilisierung durch Nahrungsentzug statt. Somit unterstützen unsere Vor-Daten die Hypothese, dass die Regulation des Energiehaushaltes durch die fasten-induzierte p53 Aktivierung ein zugrunde liegender Mechanismus der differentiellen Stressresistenz im Kontext des Leberzellkarzinoms ist.
Diese Hypothese soll in dieser vorklinischen Studie getestet werden. Nachdem es sehr schwierig ist, sich langfristig an eine Fastenkur zu halten, wurden Fasten-nachahmende Diäten (FnD) entwickelt, welche ausreichend Mikronährstoffe (Vitamine etc.), aber einen geringen Kaloriengehalt aufweisen. Es soll getestet werden, ob p53 durch eine FnD aktiviert werden kann und ob diese Aktivierung einen zusätzlichen Effekt zur Chemotherapie bewirkt. Zusammenfassend sollten mit den Ergebnissen dieser Studien bislang unbekannte Mechanismen aufgeschlüsselt werden, deren Verständnis den Einsatz von Kalorienreduktion als Unterstützung von Chemotherapie in der Behandlung von Leberzellkarzinom besser auf individuelle Patienten abstimmen lässt.


Andreas Prokesch
Andreas Prokesch

ist seit 2014 an der Medizinischen Universität Graz tätig. Im Gottfried Schatz Forschungszentrum für Cell Signaling, Metabolism and Aging leitet er eine Arbeitsgruppe, deren Schwerpunkt in der Aufklärung der physiologischen und pathologischen Rollen des Tumorsuppressors p53 liegt.

Andreas Prokesch studierte Biomedizinische Technik an der Technischen Universität Graz, wo er 2007 promovierte. Nach einer Post Doc-Zeit an der TU Graz und an der University of Pennsylvania, wechselte er Mitte 2014 an das Institut für Zellbiologie, Histologie und Embryologie, wo er heute als Assistenz-Professor in Lehre und Forschung tätig ist. Seit 2012 unterrichtet er auch in einem Masterlehrgang an der FH Joanneum und habilitierte sich 2015 für das Fach „Molekularbiologie und Genomik“. Seine Forschung fokussiert auf Mechanismen von Transkriptionsfaktor-Netzwerken in metabolisch relevanten Geweben wie das Fettgewebe und die Leber. In den letzten Jahren konvergierte dieser Fokus auf den Transkripitonsfaktor und Tumorsuppressor p53, der als Regulator in verschiedenen Krebsarten und Stoffwechselprozessen untersucht wird und ein attraktives therapeutisches Ziel darstellt.